Опубликовано в журнале Урал, номер 4, 2019
Среди многих мифов, которые мы любим повторять о нашем организме, есть и такой: каждые семь лет все клетки нашего тела обновляются. Может быть, это было бы и хорошо, но в нашем организме есть клетки, которые рождаются с нами вместе и умирают — иногда раньше человека, иногда вместе с ним. Им столько же лет, сколько и нам.
Это клетки сердечной мышцы и нейроны — клетки нервной системы.
Эти клетки не могут делиться, в отличие, например, от клеток кожи или клеток внутренних органов, которые и делятся, и регенерируют.
Если клетки сердца умирают, например, после инфаркта, образуется рубец — соединительная ткань, клетки которой не могут сокращаться. А погибшим клеткам уже нет замены. Примерно то же происходит и с нейронами. Поэтому после тяжелых травм спинного мозга человек остается парализованным, и восстановить нормальную работу нервной системы не удается.
Наиболее интенсивно процесс нейрогенеза происходит в последние месяцы пренатального периода — незадолго до родов. А после рождения общее число нейронов остается примерно одинаковым. По некоторым оценкам, количество нейронов коры головного мозга достигает максимума на 28–32 неделе пренатального периода, а к моменту рождения уменьшается на 70%1. Нейрогенез (рождение нейронов) и апоптоз (их умирание) в последние недели беременности идет невероятно интенсивно. А погибшие нервные клетки уничтожаются макрофагами, попадающими в нервную систему из крови.
Не менее интенсивно идет и процесс образования синапсов — межнейронных соединений. К моменту рождения наиболее развиты синапсы сенсорно-моторной коры, и количество соединений между ними быстро убывает до двух лет. Потом наступает очередь развития префронтальной коры, которая отвечает в том числе за социальные функции: максимум синапсов здесь приходится на 3–6 лет2. Но максимальное количество синапсов — это что-то вроде чернового наброска, который потом «уточняется» и «переписывается»3.
Примерно в возрасте от 3 до 6 лет достигает максимума коэффициент энцефализации4, который определяется отношением массы мозга к массе тела. У взрослого человека он около 7, у ребенка — превышает 10. Когда Бунин пишет «Большеголовое дитя стучит о подоконник ложкой» — он невольно сравнивает не одного ребенка с другим, а ребенка со взрослым человеком. Здоровое, нормально развивающееся дитя — всегда большеголовое.
Полностью развившийся мозг содержит 86,1 ± 8,1 миллиардов нейронов (обычно в своих заметках я привожу грубую оценку — 100 миллиардов, это не точно, но и приведенная здесь уточненная оценка — это тоже только оценка). Из которых 19% — это нейроны коры5.
Начавшись еще до рождения, процесс умирания нейронов и сокращение синапсов (прунинг) различных зон мозга продолжается всю жизнь. Мозг постоянно перестраивается в зависимости от решаемых им задач, как будто стремится к некоторой оптимальной структуре: невостребованные нейроны отмирают, неработающие синапсы — стираются, но появляются новые.
Мозг человека достигает своего максимального развития к 30–40 годам (именно на этот возраст приходится максимум белого вещества — аксонов, «обернутых» в миелин), а потом начинает сокращаться, миелиновые оболочки разрушаются, аксоны, которые отвечают за межнейронные связи, редуцируются, и к 80 — мозг сокращается и становится примерно таким же, как у семилетнего ребенка6.
Доктор медицинских наук В. Гриневич пишет: «Смысл пластичности в том, что функции погибших нервных клеток берут на себя их оставшиеся в живых «коллеги», которые увеличиваются в размерах и формируют новые связи, компенсируя утраченные функции. Высокую, но не беспредельную эффективность подобной компенсации можно проиллюстрировать на примере болезни Паркинсона, при которой происходит постепенное отмирание нейронов. Оказывается, пока в головном мозге не погибнет около 90% нейронов, клинические симптомы заболевания (дрожание конечностей, ограничение подвижности, неустойчивая походка, слабоумие) не проявляются, то есть человек выглядит практически здоровым. Значит, одна живая нервная клетка может заменить девять погибших»7. В каком-то смысле может, но только далеко не все функции нормального мозга может поддерживать такой его «сокращенный» вариант. (Вероятно, из такой оценки исходят те, кто говорит, что наш мозг работает только на 10%, на самом деле в работающем мозге нет «свободных» или бездействующих нейронов.)
Здесь необходимо отметить такой важный момент: несмотря на то, что методы исследования мозга постоянно совершенствуются, большинство количественных оценок — как числа нейронов, так и числа синапсов — носят довольно приблизительный характер. Нейробиологи Б. Баарс и Н. Гейдж пишут: «Современные методы визуализации мозга могут выявить активную нейронную сигнализацию, но не синаптические связи, которые кодируют длительное обучение. Поэтому результаты регистрации активности мозга выглядят так же, как снимок потока движения машин в городе из космоса. Мы легко можем каждый день видеть свет от автомобильных фар, движущийся в разные стороны. Но с нашими текущими приборами трудно наблюдать за медленными процессами строительства новых дорог, автомагистралей и автостоянок, которые делают возможным движение машин. Тем не менее вся эта система зависит от физического расположения улиц и дорог, которое можно считать своего рода постоянной памятью города. Внешний наблюдатель может многое узнать исходя из схемы движения машин в городе — один район может быть финансовым центром, в другом районе может находиться аэропорт. Но по выходным движение транспортных потоков может изменяться. В плохую погоду больше людей могут остаться дома. В зависимости от неизвестных условий движение машин может происходить по другим маршрутам, однако все равно будут использоваться постоянно существующие улицы и дороги. Просто наблюдение за прохождением сигнала обнаруживает лишь часть тех процессов, которые протекают в мозге. Таким образом, знание схемы соединения и силы взаимодействия — улицы и магистрали — является неотъемлемой частью головоломки, которую все еще трудно понять»8.
Мы все-таки еще плохо видим мозг.
Долгое время казалось, что нет никаких встроенных природой в наш организм процессов, которые могли бы замедлить умирание нашего мозга. Но в 1990-е был открыт процесс нейрогенеза у взрослого человека. Оказалось, что, хотя нейроны и не могут делиться, они могут рождаться в мозге взрослого человека9.
В 1960-х годах было открыто явление нейрогенеза у крыс, а потом и у других животных и птиц, в частности у канареек. Оказалось, что кенар регулярно меняет свой певчий репертуар благодаря тому, что у него полностью перестраивается нейронная сеть: мелодия, прописанная на нейронном «нотном стане», стирается, и вместе с новыми нейронами рождается и новая песня. В XXI веке наличие нейрогенеза у взрослых людей получило убедительные подтверждения.
Новые нейроны рождаются в основном в зубчатой извилине гиппокампа. После рождения они могут мигрировать на новое место и встроиться в работу нейронных сетей.
Гриневич так описал открытие Фредом Гейджем нейрогенеза в головном мозге человека: «В одной из американских онкологических клиник группа больных, имеющих неизлечимые злокачественные новообразования, принимала химиотерапевтический препарат бромдиоксиуридин. У этого вещества есть важное свойство — способность накапливаться в делящихся клетках различных органов и тканей. Бромдиоксиуридин включается в ДНК материнской клетки и сохраняется в дочерних клетках после деления материнской. Патологоанатомическое исследование показало, что нейроны, содержащие бромдиоксиуридин, обнаруживаются практически во всех отделах мозга, включая кору больших полушарий. Значит, эти нейроны были новыми клетками, возникшими при делении стволовых клеток». Нейроны делиться не могут, а значит, они родились из стволовых клеток уже у взрослого человека. Это прозвучало убедительно.
Но, по-видимому, главным регионом, в котором в основном работают новые нейроны, и является гиппокамп, который во многом отвечает за нашу пространственную память. Например, у лондонских таксистов, которые должны хорошо себе представлять 25 тысяч нерегулярно проложенных улиц и множество перекрестков, — значимо увеличен объем гиппокампа — зона мозга, ответственная за пространственное мышление10. И, по-видимому, он увеличен в том числе и за счет рождения новых нейронов.
Анализируя факторы, влияющие на нейрогенез, Александр Ташкеев пишет: «Уровень новообразования нервных клеток… может меняться под воздействием множества факторов. Если принять во внимание «пессимистическую» модель и роль нейрогенеза в осуществлении некоторых функций гиппокампа, а также патогенез ряда нейродегенеративных заболеваний, станет очевидной важность определения мишеней для этих факторов — влияют ли они на молчащие стволовые клетки, расходуя их пул, или же способствуют выживаемости их потомков, или увеличивают количество их делений. Все влияния на нейрогенез в конечном итоге можно подразделить по результату их действия на положительные и отрицательные. К первым относятся как банальные (содержание в обогащенной среде, физическая нагрузка, прием антидепрессантов или мелатонина11, социальные взаимодействия), так и специфические — вроде одноночной бессонницы или приема каннабиноидов. Ко вторым — радиация, стресс, хроническое недосыпание, злоупотребление опиатами, алкоголем и множество прочих общенегативных для мозга вещей»12.
Проблема в том, что все положительные факторы влияют на нейрогенез довольно непредсказуемо. И еще более непредсказуемым является то, как же эти новорожденные нейроны встроятся в работающий мозг. Ташкеев пишет: «Несмотря на активное изучение эффектов обогащенной среды на нейрогенез, на современном этапе исследований остается открытым вопрос о том, какие именно из ее компонентов (физическая или исследовательская активность) оказывают влияние на процесс формирования новых нейронов в мозге».
«Обогащенная среда» — это в первую очередь среда комфортная и разнообразная, полная положительных стимулов. Еще первооткрыватель нейрогенеза у взрослого человека Фред Гейдж «поставил опыты с грызунами, которые были разделены на две группы. Группа «счастливых» мышей жила в миниатюрном городке, состоящем из множества лабиринтов. Хорошая кормежка, постоянное движение и поиск выходов из лабиринта привели к тому, что ученые смогли зафиксировать в гиппокампе мышей повышенную нейрогенетическую активность. Во второй же группе грызунов, неотлучно содержавшихся в виварии и живших скучной, однообразной жизнью, новых нейронов не обнаруживалось. Впоследствии эти опыты неоднократно подтверждались, и сегодня влияние «обогащенной среды» на нейрогенез считается твердо установленным»13. Рождение новых нейронов под воздействием комфортной «обогащенной среды» связано с «гормонами счастья» — дофамином и серотонином. «Эти гормоны оказывают очень важное и позитивное воздействие на обновление нервных клеток»14.
Но невозможность регулировать нейрогенез (кроме самых общих рекомендаций вести здоровый образ жизни, быть физически и социально активным), невозможность увеличивать производство нейронов при необходимости (например, при болезни Паркинсона), стимулировать его подталкивает нейробиологов к поиску других способов восстановления нейронов. И здесь одно из главных направлений — это «перепрограммирование» других клеток организма в нейроны. И первым кандидатом в нейроны оказываются астроциты. Это тоже клетки мозга — клетки нейроглии, которые выполняют множество служебных функций по жизнеобеспечению нейронов. Астроциты замечательно делятся и регенерируют. Оказалось, что они могут превращаться в нейроны при повреждении мозга, например, при инсульте. В обычном состоянии эта функция у астроцитов заблокирована, но блокировку можно снять15. В частности, с помощью простого коктейля из четырех вполне доступных веществ16.
Другой вариант предложили специалисты из Немецкого центра исследования рака: им удалось перепрограммировать обычные соматические клетки — образцы соединительной ткани кожи и поджелудочной железы — таким образом, что из них в дальнейшем смогли развиться нейроны17.
Почему это так важно? Потому что человечество стареет. Мы сегодня умеем «заменять» у человека (хотя бы принципиально, если не фактически) практически любой орган: легкие, печень, даже сердце. Не говоря уже о суставах. Проблема не в том, что мы не сможем что-то «пересадить», она пока в том, где взять нужный орган. Но и здесь, кажется, тоже нет непреодолимых барьеров.
Практически единственный орган, который мы «пересадить» не можем, это мозг — головной и спинной, потому что нейроны практически не регенерируют. Мы рождаемся с готовым запасом нейронов, и нам этого запаса уже не хватает. Мы живем дольше, чем положено природой. И собираемся жить еще дольше. Конечно, чтобы что-то починить, надо еще знать, что же именно ты чинишь. В том, что касается мозга, у нас такого четкого понимания пока нет. Но ведь нужен еще и материал для ремонта.
Нейроны очень отличаются друг от друга. Есть совсем простые, а есть настоящие монстры нейронного мира — клетки Пуркинье, которые занимаются нашим собственным телом и регулируют наши движения, они огромны — у них сотни тысяч дендридных окончаний.
Нейроны живут очень долго и все время меняются. И их изменения — это, например, наша память. Если регенерирует нейрон или целая сеть, которая хранит наши воспоминания, сохранятся ли наши воспоминания?
Люди живут все дольше. Дети, рождающиеся сегодня, с высокой вероятностью — фактически каждый третий — увидят XXII век. Согласно прогнозам ООН, средняя продолжительность жизни в 2100 году на Земле достигнет 85 лет18. Захотят ли все эти люди жить с мозгом семилетнего ребенка? Если не решить проблему регенерации мозга, увеличение продолжительности жизни станет бессмысленным. Люди ведь хотят не просто растительного существования, они хотят, чтобы их долгая жизнь была богатой новыми впечатлениями и творчеством, что без нормально работающего мозга невозможно.
Удастся ли нам решить эту проблему? Будем надеяться, что удастся. Но для этого недостаточно создать «обогащенную среду», нужны более действенные меры.
1 Rabinowicz T et al. Human cortex development: estimates of neuronal numbers indicate major loss late during gestation. J Neuropathol Exp Neurol. 1996 Mar; 55(3):320-8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8786390.
2 Casey, B. J., Tottenham, N., Liston, C., & Durston, S. (2005). Imaging the developing brain: What have we learned about cognitive development? Trends in Cognitive Sciences, 9(3), 104–110.
3 См.: Владимир Губайловский. Письма к учёному соседу. Письмо 16. Мозг ребенка. «Урал», 2017, № 5.
4 https://ru.wikipedia.org/wiki/Коэффициент_энцефализации.
5 Frederico A.C. et al. Equal numbers of neuronal and nonneuronal cells make the human brain an isometrically scaled-up primate brain. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/cne.21974.
6 Jason D. Yeatman et al. Lifespan maturation and degeneration of human brain white matter. Nature Communications volume5, Article number: 4932 (2014). https://www.nature.com/articles/ncomms5932.
7 В. Гриневич. Нервные клетки восстанавливаются. «Наука и жизнь», 2004, № 4. https://www.nkj.ru/archive/articles/4199.
8 Б. Баарс, Н. Гейдж. Мозг, познание, разум: введение в когнитивные нейронауки в 2 ч. Ч. 2. М., БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014. С. 30-31.
9 Guo-li Ming and Hongjun Song. Adult Neurogenesis in the Mammalian Brain: Significant Answers and Significant Questions. Neuron. 2011 May 26; 70(4): 687–702. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3106107/pdf/nihms295141.pdf.
10 Katherine Woollett, Eleanor A. Maguire. Acquiring “the Knowledge” of London’s Layout Drives Structural Brain Changes. — Current Biology, Volume 21, Issue 24, 08 December 2011.
11 Мелатонин — гормон, регулятор циркадного — суточного — ритма.
12 Александр Ташкеев. Всё, что вы всегда хотели знать о взрослом нейрогенезе, но боялись спросить. 02 октября 2015 https://biomolecula.ru/articles/vsio-chto-vy-vsegda-khoteli-znat-o-vzroslom-neirogeneze-no-boialis-sprosit
13 Алексей Ржешевский. Они восстанавливаются. 22.11.2017, 15:55. https://chrdk.ru/sci/neurogenesis.
14 Там же.
15 Mechanism that repairs brain after stroke discovered https://www.lunduniversity.lu.se/article/mechanism-that-repairs-brain-after-stroke-discovered.
16 Jiu-Chao Yin et al. Chemical Conversion of Human Fetal Astrocytes into Neurons through Modulation of Multiple Signaling Pathways. Published: February 7, 2019 https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(19)30004-9#%20.
17 Human blood cells can be directly reprogrammed into neural stem cells Date: December 21, 2018 Source: German Cancer Research Center (Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ). https://www.sciencedaily.com/releases/2018/12/181221123721.htm.
18 World Population Prospects 2017. https://population.un.org/wpp/Graphs/DemographicProfiles.